Gen Bozukluğu Olan Domuzlar Alzheimer Tedavisinde Yeni Perspektifler Sağlıyor

Neuroscience News logo for mobile.

Özet: SORL1 mutasyonu ile klonlanmış domuzlarda yapılan yeni araştırma, Alzheimer gelişimine ışık tutuyor. Bulgular, nörodejeneratif bozukluk için yeni tedavilerin önünü açabilir.

Kaynak: Aarhus-Üniversitesi

Onlarca yıldır dünyanın her yerinden araştırmacılar Alzheimer hastalığını anlamak için çok çalışıyorlar. Şimdi, Aarhus Üniversitesi Biyotıp Departmanı ile Klinik Tıp Departmanı arasındaki işbirliği, Alzheimer’ın araştırma ve tedavisinde ileriye doğru büyük bir adım atabilecek bir minidomuz sürüsü ile sonuçlandı.

Klonlanan domuzlar, SORL1 geninde bir mutasyonla doğmuştur, bu ilginçtir çünkü mutasyonlar, insanlarda görülen tüm erken başlangıçlı Alzheimer vakalarının %2-3’ünde bulunur.

Gen mutasyonu nedeniyle, domuzlar genç yaşta Alzheimer belirtileri geliştirir. Domuzlar, insanlarda tanı koymak için kullanılan biyobelirteçlerde değişiklikler gösterdiğinden, bu, araştırmacılara hastalığın erken belirtilerini takip etme fırsatı verir.

“Domuzlarda zaman içinde meydana gelen değişiklikleri takip ederek hücrelerdeki en erken değişiklikleri daha iyi anlayabiliriz. Daha sonra bu değişiklikler beyinde demansın nedeni olan geri dönüşü olmayan değişikliklere yol açar.

Doçent, “Ama artık domuzları hafızalarını kaybetmeden, davranışlarını değiştirmeden vb. önce takip edebiliyoruz, bu da SORL1 ile ilişkili Alzheimer hastalığını önlemek için erken bir aşamada kullanılabilecek yeni ilaçları test etmeyi mümkün kılacaktır” diyor Doç. Bilimsel dergide yeni yayınlanan çalışmanın ilk yazarı olan Olav Michael Andersen Hücre Raporları Tıp.

“Domuzlar birçok yönden insanlara benziyor, bu yüzden Alzheimer’a karşı etkili olacak ilaçların üretilmesi olanaklarını artırıyor. Araştırma ve ilaç geliştirme arasındaki boşluğu kapatmak için uygulanabilir bir hayvan modeline sahip olmak önemlidir” diye açıklıyor.

Deri hücrelerinden klonlanan domuzlar

1990’lardan beri araştırmacılar, mutasyona uğrarlarsa doğrudan Alzheimer hastalığına neden olabilecek üç gen biliyorlar.

Son 20 yılda yapılan yoğun araştırmalar sonucunda, dördüncü bir gendeki, yani SORL1’deki bir mutasyonun, doğrudan yaygın demans bozukluğuna da neden olabileceği kesin olarak tespit edilmiştir. Bu gen kusurluysa, genetik kusuru taşıyan kişi Alzheimer’a yakalanır.

“Hastalıktan doğrudan sorumlu olduğu bilinen dört genden birini değiştirerek mini domuzlarda Alzheimer için bir hayvan modeli oluşturduk. Domuzlar ilaç endüstrisinde yeni ilaçlar geliştirmek için kullanılabilir ve aynı zamanda bu, araştırmacılara daha sonra Alzheimer geliştirecek insanların beyinlerindeki erken değişiklikleri anlamaları için daha iyi olanaklar sağlayabilir” diyor Olav Michael Andersen.

Araştırmacılar daha önce klonlama yoluyla Alzheimer ve diğer hastalıklar için domuz modelleri geliştirmişlerdi. Bu, bir domuzdan alınan yeterince kullanılmayan bir yumurta hücresinden kalıtsal materyalin çıkarılmasıyla yapılır, ardından hücre başka bir domuzun deri hücresiyle kaynaştırılır.

Gen mutasyonu nedeniyle, domuzlar genç yaşta Alzheimer belirtileri geliştirir. Kredi: Araştırmacılar

Bu çalışmada, araştırmacılar daha önce Göttingen cinsi bir mini domuzdan alınan bir deri hücresindeki SORL1 genini yok etmek için CRISPR-Cas9 tabanlı gen düzenlemeyi kullanmışlardı.

Sonuç, yeniden yapılandırılmış bir embriyo, yani gen-düzenlenmiş deri hücresiyle aynı genetik özelliklere sahip yeni bir birey olarak gelişen klonlanmış bir yumurtadır. Bu, klonlanmış mini domuzların hasarlı bir SORL1 geni ile doğduğu anlamına gelir.

Domuzlar, hastalığı hızlandırma umuduyla bir veya daha fazla mutasyona uğramış insan geninin eklendiği önceki Alzheimer domuz modellerinin aksine, SORL1 gen kusurlarına sahip Alzheimer hastalarına benziyor” diyor. genetiği değiştirilmiş, klonlanmış domuzların geliştirilmesinden sorumluydu.

Mutasyon kalıtsal olduğu için, araştırmacılar artık Alzheimer’ın ilk belirtilerini üç yaşına gelmeden gösteren domuzları üretebilirler.

Hastalık ortaya çıkmadan önce ilaçları test edebilir

Doçent Olav Michael Andersen, çalışmanın önemli bakış açıları olduğunu söylüyor.

“İnsan genetiğinden, SORL1 geni yok edildiğinde Alzheimer geliştirdiğimizi biliyoruz. Domuzlarda bu geni yok edersek, hayvanların beyin hücrelerinde umut etmeye cesaret ettiğimiz erken değişikliklerin tam olarak gerçekleştiğini gösterdik. Bu, hastalığın klinik öncesi ilk aşamasını yansıtan biyobelirteçleri bulmayı mümkün kılıyor” diyor.

Danimarkalı şirket Ellegaard Göttingen Minipigs domuz çeşidinin haklarına sahiptir ve onları yetiştirmektedir.

“En iyisi bu domuz modelini temel alan yeni ilaçlar geliştirmek olacaktır ve hazırlıklarda zaten oldukça ilerlemiş durumdayız. SORL1 mutasyonlarını taşıyan hasta grubu, bilinen diğer üç gende hata bulunan hasta grubundan çok daha büyüktür” diyor Olav Michael Andersen.

Ayrıca bakınız

Bu, yüz maskesi takan bir kadını gösterir.

Bu genetik ve Alzheimer hastalığı araştırma haberleri hakkında

Yazar: Basın ofisi
Kaynak: Aarhus-Üniversitesi
İletişim: Basın Ofisi – Aarhus Üniversitesi
Resim: Görüntü araştırmacılara yatırıldı

Orjinal araştırma: Açık Erişim.
“SORL1 haploinsufficiency ile Alzheimer hastalığı için genetiği değiştirilmiş bir mini domuz modeli” Olav M. Andersen ve ark. Hücre Raporları Tıp


Soyut

SORL1 haploinsufficiency ile Alzheimer hastalığı için genetiği değiştirilmiş bir mini domuz modeli

öne çıkanlar

  • Nedensel genin CRISPR nakavtıyla Alzheimer hastalığının mini domuz modeli SORL1
  • Genç SORL1 het minidomuzlar AD’li bireylerin klinik öncesi bir BOS biyobelirteç profilini fenokopisi
  • SORL1 haploinsufficiency, nöronal AD patolojisine benzer genişlemiş endozomlara neden olur
  • AD fare modelleri ile etkilenen bireyler arasındaki çeviri boşluğunu dolduran bir mini domuz modeli

Özet

Alzheimer hastalığında (AD) yerleşik nedensel genler, UYGULAMA, PSEN1ve PSEN2, yakalayan biyobelirteçler kullanılarak fonksiyonel olarak karakterize edilir. canlı hastalığın ilk klinik öncesi evresini yansıtan profil.

mutasyonlar SORL1endozom geri dönüşüm reseptörü SORLA’yı kodlayan, erken başlangıçlı AD’li bireylerin %2-3’ünde bulunur ve SORL1 haploinsufficiency AD için nedensel görünmektedir.

olup olmadığını test etmek için SORL1 AD nedensel bir gen olarak işlev görebilir, bir model geliştirmek için CRISPR-Cas9 tabanlı gen düzenlemeyi kullanırız. SORL1 Biyobelirteç araştırmaları için domuz modellerinden yararlanan Göttingen mini domuzlarında haploinsufficiency.

SORL1 genç yetişkin minidomuzlarda haploinsufficiency preklinik fenokopi için bulundu canlı ile gözlenen AD profili UYGULAMA, PSEN1ve PSEN2insanlarda gözlendiği gibi, amiloid plak oluşumu ve nörodejenerasyondan önce β-amiloid (Aβ) ve tau düzeylerinin yükselmesine neden olur.

Çalışmamız, şu teoriye işlevsel destek sağlar: SORL1 haploinsufficiency, otozomal dominant AD’nin biyosıvı özellikleriyle endozom sitopatolojisine yol açar.