Genetik Origami: Yanlış Katlanmış DNA Alzheimer’a Nasıl Yol Açabilir?

Genetik Origami: Yanlış Katlanmış DNA Alzheimer'a Nasıl Yol Açabilir?

Simon Spichak, MSc tarafından | 22 Eylül 2022

HDAC I adlı bir protein, DNA’nın hücre içinde katlanması ve depolanması için önemlidir. Bilim adamları, Alzheimer hastalığında bu proteinin düşük seviyelerini buldular ve ayrıca onu beta-amiloid ve tau protein plaklarının seviyelerine bağladılar.

Yaşlanmış bir kitap gibi, beyindeki DNA, ömrünüz boyunca aşınma ve yıpranma kazanır. Bu yılın başlarında Brigham and Women’s Hospital’dan araştırmacılar keşfetti Alzheimer’daki benzersiz bir mutasyon imzası modelinin, hücrelerin neden arızalanıp ölmeye başladığını açıklayabileceği. Araştırmacılar arasındaki üniversiteler arası işbirliği, DNA’nın Alzheimer hastalığında düzgün şekilde “katlanmayabileceğine” dair ipuçlarını ortaya çıkardı.

DNA çok fazla bilgi içerdiği için doğru bir şekilde düzenlenmesi, katlanması ve indekslenmesi gerekir. Histon deasetilazlar (HDAC’ler) olarak adlandırılan proteinler, “kütüphaneciler” gibi davranır; katlanarak DNA’nın hücrelerin içinde depolanmasına yardımcı olurlar. İçinde yeni çalışma yayınlanan DoğaHaberleşmearaştırmacılar düşük HDAC aktivitesinin amiloid ve tau patolojisinin yanı sıra Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğunu buldular.

Bu çalışma, Tharick Pascoal liderliğindeki Pittsburgh Üniversitesi, McGill Üniversitesi ve Harvard Üniversitesi’ndeki araştırmacılar arasında bir işbirliğidir. Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde doktor ve psikiyatri ve nöroloji yardımcı doçentidir.

“Beyin amiloid patolojisi olan yaşlıların yaklaşık üçte biri Alzheimer hastalığı geliştirmiyor” söz konusu Paskalya. “Artık hastalığın daha da ilerleyip ilerlemeyeceğini belirleyen başka bir faktöre dair kanıtımız var ve bu, beyin ortamının genlerimizin ifadesini nasıl etkileyebileceği ile ilgili.”

Çalışma ayrıca HDAC aktivitesini azaltmayı amaçlayan ilaç denemelerine karşı soruları gündeme getirerek, bunların hastalara fayda sağlamaktan ziyade zarar verebileceklerini öne sürüyor.

Beta-amiloid ve tau plaklarına bağlı düşük HDAC aktivitesi

Sağlık ve hastalık arasındaki HDAC seviyelerindeki farklılıkları incelemek için araştırmacılar, bilişsel olarak sağlıklı 25 genç, 28 bilişsel olarak sağlıklı yaşlı birey, hafif bilişsel bozukluğu olan 15 ve Alzheimer demansı olan 26 kişiyi işe aldı. Kohorta eklemek için, Alzheimer demansı olan 6 kişiden ve bilişsel olarak sağlıklı 9 yaşlı kişiden alınan ölüm sonrası beyin dokusundaki HDAC seviyelerine de baktılar.

Bilim adamları, bir PET taraması altında beyindeki HDAC aktivitesini vurgulayacak olan kan dolaşımına moleküler bir boya enjekte etti. HDAC I olarak adlandırılan belirli bir HDAC tipinin seviyeleri, beyindeki artan beta amiloid ve tau plakları seviyeleri ile ilişkilendirildi.

“HDAC I azalmasının, aşağıdakilerle ilişkili bir genin gen ekspresyonunda bir artışa yol açtığına inanıyoruz. gliyal hücreler ve inflamasyondaki bu artış bilişsel düşüşe yol açar, ”diyor Pascoal Being Patient’a.

Araştırmacılar ve ilaç şirketleri takip etti beta-amiloid plaklar onlarca yıldır Alzheimer hastalığının tedavisi için bir hedef olarak. Ancak, sahip olduğu henüz kesinlikle göstermek için bu plakların temizlenmesi hastalığın ilerlemesini durdurur. Bu, nöronal DNA’yı ve beyin sağlığı ile ilgili farklı proteinler için taşıdığı “tarifleri” keşfetmek gibi yeni yaklaşımlara daha fazla ilgi gösteriyor.

Alzheimer boru hattındaki bazı deneysel ilaçlar, HDAC etkinliğini azaltmak Hastalığı tedavi etmek için – ancak bu çalışma, yaklaşımın ters tepebileceğini ve hastalarda zarara yol açabileceğini öne sürüyor.

Örnek olarak, Amylyx Pharmaceuticals Inc şu anda HDAC aktivitesini yavaşlatmak için çalışan AMX0035 adlı küçük moleküllü bir ilacı test eden Faz 2 denemelerindedir.

Şimdiye kadar şirket, sunulan veriler İlacın güvenli ve iyi tolere edildiğini gösteren 24 haftalık bir denemeden. Deneme şu anda şirketin bilimsel danışmanları tarafından sonraki bir denemede Alzheimer için test yapmaya devam edip etmeyeceklerini belirlemek için analiz ediliyor.

Neyse ki, DNA’nın katlanmasına yardımcı olacak mühendislik ilaçları, Pascoal’ın belirttiği gibi beyindeki amiloid ve tau’yu temizlemekten çok daha kolaydır.

“Gelecekteki tedaviler için çok fazla umut var ve HDAC’lerin kaybını kurtarabilecek ilaçlarla anti-amiloid tedavilerin bir kombinasyonu çok şey vaat ediyor.”