DEHB’deki insan gen varyantı, otizm, nöronal sinyal mekanizmalarının cinsiyete bağımlılığını ortaya çıkarır

DEHB'deki insan gen varyantı, otizm, nöronal sinyal mekanizmalarının cinsiyete bağımlılığını ortaya çıkarır

Hemen hemen tüm nöropsikiyatrik bozuklukların prevalansı, başlangıç ​​yaşı ve klinik semptomları kadın ve erkek arasında farklılık gösterir. Belirgin cinsiyet yanlılığı olan bozukluklar arasında, teşhis edilen erkek/kadın oranının yaklaşık 4’e 1 olduğu Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) ve Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) vardır. Bu çarpık oranın beyin gelişiminde oynanan rollerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı. cinsiyete özgü DNA dizileri veya hormonlar tarafından veya biyolojik mekanizmaların ve çevresel etkilerin erkeklerde ve kadınlarda farklı davranış kalıplarını ortaya çıkarma şeklini yansıtır, açık bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.

Kökeni ne olursa olsun, bu bozukluklardaki değişen davranış, gelişim sırasında bağlanan, yaşam boyunca rafine edilen ve nörotransmiterler olarak adlandırılan beyin kimyasallarının eylemleriyle koordine edilen anahtar beyin devrelerinin işlevinde bir değişikliğe işaret eder. Hem DEHB hem de OSB tarafından değiştirilen davranışlarda önemli bir rol oynayan hayati bir nörotransmitter, güçlü eylemleri motor başlatma ve koordinasyonu, motivasyonu, ödülü ve sosyal davranışı, ayrıca dikkati ve daha yüksek bilişsel işlevi destekleyen dopamindir. Bu süreçlerde yer alan dopamine duyarlı beyin devreleri on yıllardır inceleme altında olmasına ve DEHB durumunda Adderall® ve Ritalin® gibi ilaçların hedefi olmasına rağmen, bu yollardaki içsel cinsiyete bağlı farklılıklar daha fazla yol gösterebilecektir. kesin teşhisler ve tedaviler ancak son zamanlarda aydınlatılmaya başlandı.

Beyin sinapslarındaki dopamin seviyelerinin nasıl yönetildiğini daha iyi anlamak için, Florida Atlantic Üniversitesi’nden sinirbilimciler ve Kuzey Dakota Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Okulu’ndaki işbirlikçileri, moleküler düzeyde önemli farklılıklar oluşturarak bu bulmacaya önemli bir parça eklediler. erkek ve dişi farelerin beyinlerinde dopamin atma makineleri.

Dergide yayınlanan yeni araştırma Moleküler Psikiyatri ve FAU’nun Schmidt Tıp Koleji’nde biyomedikal bilim profesörü ve FAU Stiles-Nicholson Beyin Enstitüsü’nün yönetici direktörü Randy Blakely tarafından yönetilen, farklı sinapsların dopamini izleme ve düzenleme mekanizmalarını cinsiyetin nasıl belirlediğine dair yeni bilgiler sağlıyor. sinyalizasyon. Ayrıca, fareler DEHB veya ASD’li erkek çocuklarda bulunan bir insan genetik varyantını eksprese ettiğinde, açıklanan cinsiyet farklılıklarının etkisi özellikle belirgindir.

Çoğu zaman, cinsiyet hormonu varyasyonunun veri yorumlarını bulanıklaştıracağı ve tek bir cinsiyetin kullanılmasının hayvan kullanımını ve maliyetleri, temel içgörü kaybı olmaksızın yarı yarıya azaltacağı varsayımları nedeniyle, beyin bozukluklarını incelemek için hayvan modellerini kullanan birçok araştırmacı, çoğunlukla erkeklerle çalışır, hatta erkek yanlılığı sergileyen bozuklukları modellerken daha mantıklıdır.”

Randy Blakely, Ph.D., Biyomedikal Bilim Profesörü, FAU’nun Schmidt Tıp Fakültesi

Önceki bir çalışmada, DEHB’li çocuklarda dopamin düzenleyici genlerdeki genetik değişiklikleri araştıran Blakely ve ekibi, dopamin taşıyıcısının (DAT) işlevini tuhaf bir şekilde değiştiren bir gen varyantı tanımladı. Normalde DAT, nano ölçekli bir dopamin elektrikli süpürgesi gibi davranarak dopamini sinapslardan uzaklaştırır. Bununla birlikte, DAT varyantı hücrelerde ifade edildiğinde, “geriye doğru koştu”, dopamini verimli bir şekilde çıkarmak yerine tükürdü. Varyantı farelerin genomuna yerleştirdikten sonra, Blakely’nin ekibi, lokomotor aktivasyonu, alışılmış davranış ve dürtüsellik ile ilgili yolaklarla bağlantılı özelliklere vurgu yaparak, bu anormal DAT davranışı tarafından öngörülen davranış ve ilaç tepkilerinde değişiklikler buldu. Özellikle, bu çalışmalar yalnızca erkek mutant farelerle gerçekleştirilmiştir.

FAU’nun Schmidt Tıp Fakültesi’nde biyomedikal bilim alanında araştırma görevlisi olarak görev yapan ve FAU Stiles-Nicholson Beyin Enstitüsü’nün bir üyesi olan raporun ilk yazarı olan Blakely ve Adele Stewart, Ph.D., özellikle yapılacak daha çok şey olduğunu fark ettiler. dişilerin mutasyonu nasıl ele alacağıyla ilgili olarak. DAT mutasyonu, erkeklerde olduğu gibi kadınlarda da aynı beyin bölgelerini ve davranışları etkiler mi? Cevap kocaman bir hayır. Dişiler, erkeklerde etkilenmeyen beyin bölgelerinde mutasyonun etkilerini gösterir ve bunun tersi de geçerlidir. Daha fazla çalışma, bu anahtarın, erkeklerde ve kadınlarda beyin yollarının, taşıyıcının geriye dönük aktivitesini büyütmek için önemli bir DAT düzenleyici proteini nasıl kullandığına dair bir devre dönüşünden kaynaklandığını ortaya çıkardı.

Bu bölgeye özgü, cinsiyete dayalı DAT düzenleme modelinin davranışsal sonuçları, mutant DAT’nin her bir cinsiyete özgü bir modelde davranışları değiştirmesiyle derindir. Örneğin, mutant dişiler vahşi tipli dişilere kıyasla daha endişeli görünüyordu ve yeniliği tanıma ile ilgili sorunları vardı. Erkekler ise daha az sosyaldir ve artan perseveratif davranışlar sergiler, kadınlarda görülmeyen değişiklikler.

Stewart, “Çalışmamız, dişi mutant DAT farelerinin mutasyonun etkisinden “korunmadıklarını”, bunun yerine dopamin sisteminin kökleşmiş, cinsiyete dayalı bir mimarisiyle bağlantılı benzersiz bir dizi davranış değişikliği sergilediğini açıkça gösteriyor” dedi. . “Aynı varyant, sıklıkla DEHB’ye eşlik eden bir bozukluk olan OSB’li iki alakasız erkek çocukta da bulundu.”

İlginç bir şekilde, bir kadında DAT varyantının bildirilen tek klinik oluşumu, bipolar bozukluk (BPD) teşhisini içeriyordu. BPD ile ilişkili hem mani hem de depresyonun, değiştirilmiş dopamin sinyaliyle bağlantılı olduğu öne sürülmüştür. Blakely’nin grubu ayrıca, bu son makalede incelenen aynı mutasyona sahip bir dişi taşıyıcıda yüksek dürtüsellik özellikleri bildirmiştir; bu, dopamine bağlı özelliklerin örtüşmesinin cinsiyetler arasında da meydana gelebileceğini veya belki de dürtüsellik biçimlerinin (örneğin, beklemeye karşı eylem) olabileceğini düşündürmektedir. dahil olmak.

Nöropsikiyatrik bozukluklarda gözlenen cinsiyet yanlılığındaki tutarsızlıkları açıklamak için sıklıkla bir “esneklik” çerçevesi kullanılır. Bununla birlikte, son kanıtlar, cinsiyet yanlılığının, en azından kısmen, semptomolojideki ve ilişkili komorbiditelerdeki farklılıklara ve bunun sonucunda mevcut tanı araçlarının her iki cinsiyette aynı bozukluğun tanımlanmasını sağlamadaki başarısızlığına bağlı olabileceğini düşündürmektedir.

Stewart, “Kemirgen ve insan beyni arasında biyolojik farklılıklar olduğunu anlıyor olsak da, bizimki gibi çalışmalar, nöropsikiyatrik hastalık riskinde cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunan biyolojik mekanizmaları araştırmak için önemli bir fırsat sunuyor” dedi. “Çalışmamızın gösterdiği şey, cinsiyetler arasındaki davranışsal genellemelerin, özellikle de bir cinsiyet, değişiklikleri hiperaktivite ve saldırganlık gibi dışa dönük belirtilere ve öğrenme, hafıza ve ruh hali gibi daha içsel belirtilere çeviriyorsa, zihinsel hastalık tanısını sınırlayabilir. Dahası, çalışmamız, tedavi stratejilerinin kaz için iyi olanın kaz için de iyi olduğunu varsaymaktan ziyade, nöronal sinyal mekanizmalarının cinsiyete bağımlılığının farkında olması gerektiği fikrini desteklemektedir. terapiler ya hiç iyi olmayabilir ya da tamamen farklı bir tür rahatsızlık için iyi olabilir.”

Araştırma, diğer ortak düzenleyici genlerin aynı hücreler tarafından doğal olarak eksprese edilip edilmediğine bağlı olarak, genetik değişikliklerin fizyoloji ve davranış üzerinde cinsiyete bağlı etkilerinin nasıl olabileceğine dair net bir örnek sunuyor.

Blakely, “DAT mutasyonuna verilen farklı tepkinin temeli, bu iki alanda DAT düzenlemesinin varlığı veya yokluğu olduğundan, sonuçlar sadece genetik varyantı olan birkaç kişi için geçerli değildir veya DEHB ve ASD ile sınırlı değildir” dedi. . “Değişmiş dopamin sinyaliyle bağlantılı diğer bozuklukları araştıran araştırmacılar, ortaya çıkardığımız mekanizmanın bu hastalıkların cinsiyete bağlı özelliklerini sürdürüp sürdüremeyeceğini düşünmelidir. Buna ek olarak, şimdi ortaya çıkardığımız mekanizmanın cinsiyete bağlı yollara katkıda bulunup bulunmadığını düşünmemiz gerekiyor. dopamin sinyali normal davranışı yönlendirir.”

Kaynak:

Florida Atlantik Üniversitesi

Dergi referansı:

Stewart, A. et al. (2022) Davranışsal olarak nüfuz eden, anormal dopamin akışı, dopamin taşıyıcılarının cinsiyete ve devreye bağlı düzenlenmesine maruz kaldı. Moleküler Psikiyatri. doi.org/10.1038/s41380-022-01773-7.

.