Kalp sağlığına yeni bir bakış: Biriken mutasyonlar

Kalp sağlığına yeni bir bakış: Biriken mutasyonlar

Türünün ilk örneği olan bir çalışma, yaşlanan kalp üzerine yeni bir pencere açıyor. (Resim: Adobe Stock. Örnek: Patrick Bibbins, Boston Çocuk Hastanesi)

Neden bu kadar çok insan yaşlanınca kalp hastalığına yakalanıyor? Yüksek tansiyon veya yüksek kolesterol gibi faktörlerin kalp hastalığı riskine katkıda bulunduğunu biliyoruz, ancak tüm vakaları açıklamazlar. Boston Çocuk Hastanesi’nden türünün ilk örneği olan bir çalışma, kalp sağlığına yeni bir bakış açısı sunuyor. Kalp kasımızın hücrelerinin çocuklukta başlayan yeni genetik mutasyonları biriktirdiğini ve onları onarma yeteneğini kaybettiğini gösteriyor. Diğer risk faktörleriyle birleştiğinde, zamanla hastalığa potansiyel olarak katkıda bulunabilirler.

Boston Çocuk Genetik ve Genomik Bölümü ve Kardiyoloji Bölümü’nde kardiyolog olan Dr. Ming Hui Chen, “Yaşlandıkça ve daha fazla mutasyon elde ettikçe, kalbi bir devrilme noktasından hastalığa sürükleyebilecek zararlı etkiler ekliyorsunuz” diyor. araştırmayı kim görmezden geliyor. “Kalbin artık iyi atamayacağı kadar çok DNA’nın hasar gördüğü bir noktaya gelebilir.”

Kalpteki yeni mutasyonları kataloglamak

Genetik ve Genomik Bölümünden Dr. Sangita Choudhury ve Dr. August Yue Huang tarafından yönetilen araştırma ekibi, kalp kasının genetiğine derin bir dalış yaptı. Bebeklikten 82 yaşına kadar kalp hastalığıyla ilgisi olmayan nedenlerden ölen 12 çocuk ve yetişkinin hücrelerini incelediler.

Toplamda, kardiyomiyosit olarak bilinen 56 ayrı kalp kası hücresinin tam genomunu sıraladılar. Daha sonra, farklı yaşlardaki hücrelerde somatik mutasyonlar olarak bilinen yeni, kalıtsal olmayan mutasyonların sayısını karşılaştırdılar.

Yaşlandıkça ve daha fazla mutasyon kazandıkça, kalbi bir devrilme noktasından hastalığa doğru itebilecek zararlı etkiler ekliyorsunuz.

Birey ne kadar yaşlıysa, kalp hücrelerinde o kadar fazla tek nükleotid DNA varyantı (A, T, C ve G yapı taşlarındaki değişiklikler) vardı. Bu mutasyonların paterni, birçoğunun oksidatif hasardan kaynaklandığını düşündürmektedir.

Dr. Chen, “Kalp her zaman pompaladığı için çok fazla enerji kullanır” diyor. “Bu enerji üretimi, reaktif oksijen türleri veya ROS olarak bilinen kimyasal yan ürünler yaratır. ROS seviyeleri çok yükseldiğinde DNA’ya zarar verebilirler.”

İşbirlikçiler laboratuvarda birlikte poz veriyor
Soldan sağa: Dr. Chen, Huang, Choudhury, Walsh ve Lee. (Fotoğraf: Michael Goderre, Boston Çocuk Hastanesi)

Yaralanmaya hakaret ekleme

Yeni edinilen mutasyonların bazıları, temel hücre fonksiyonlarında yer alan genlere müdahale etti. Örneğin, bazıları hücrelere yapılarını veren yapı iskelesi olan hücre iskeletini etkiledi.

Ancak durumu daha da kötüleştiren diğer mutasyonlar, hücrelerin normalde DNA hasarını düzeltmek için kullandıkları yolaklara müdahale etti.

Dr. Choudhury, “Yaşlanmanın DNA onarım mekanizmalarını etkilediği görülüyor” diyor. “Yeterli oksidatif hasar varsa, bu mekanizmalar aşırı yüklenebilir. Bu, insan kalbinde tek hücre düzeyinde ilk kez yeni mutasyonlara bakılıyor.”

Aslında, araştırmacılar, kalp hücrelerinin mutasyonları ne kadar hızlı kazandığına şaşırdılar. Kalp hücreleri bölünmeye devam etmediğinden – hücrenin yaşam döngüsünde DNA’nın daha fazla maruz kaldığı bir zaman – birçok insan mutasyonlara daha az duyarlı olduklarını düşündü. Ancak ekibin analizi, kalp hücrelerinde, bölünen bazı hücreler de dahil olmak üzere, diğer hücre türlerinden daha hızlı veya daha hızlı bir şekilde biriktiğini gösteriyor. Ekip, bebeklikten başlayarak ortalama olarak her kalp hücresinin her yıl 100’den fazla yeni mutasyon kazandığını tahmin ediyor.

Bu, insan kalbinde tek hücre düzeyinde ilk kez yeni mutasyonlara bakılıyor.

Teknik olarak zor olan çalışma, Boston Children’s’taki Dr. Christopher Walsh’ın laboratuvarında öncülük eden tek hücreli tüm genom dizilimi ve biyoinformatik teknikleri üzerine çizdi ve bunlardan Dr. Choudhury ve Huang üyedir. Walsh laboratuvarı sinirbilime odaklanıyor ve son zamanlarda beyindeki paralel bir fenomeni belgelemek için yeni yöntemler kullandı: Alzheimer hastalığı olan kişilerde nöronlarda mutasyon birikimi.

Gelecek hedef: Kardiyovasküler hastalıkta mutasyonları keşfetmek

Araştırmacılar, çalışmalarının, DNA ekleme veya silme gibi tek nükleotid varyantlarının ötesindeki diğer mutasyon türlerini araştırmak için tasarlanmadığını belirtiyorlar. Ayrıca, sağlıklı kalp hücrelerine baktıklarından, çalışma mutasyonların kalp hastalığına dahil olduğunu kanıtlamıyor – sadece zamanla biriktiklerini gösteriyor.

Gelecekte, araştırmacılar farklı kardiyovasküler hastalıkları olan hastalardan alınan dokudaki mutasyonlara bakmayı planlıyorlar. Bu doğrultuda ilk adım olarak Dr. Chen, kalp hastalığı olan kanser hastalarından veri toplamayı planlıyor. Araştırmaları, göğüs radyasyonu ve kanser kemoterapisinin kalp sağlığını nasıl etkilediğine odaklanıyor.

Dr. Choudhury, “Kalpteki farklı hücre tiplerine de bakmak istiyoruz” diyor. “Buzdağının sadece ucuna dokunduk.”

Çalışma dergide 11 Ağustos’ta yayınlandı. Doğa Yaşlanma. Chen, Walsh ve Dr. Eunjung Alice Lee, kıdemli araştırmacılardı.

Kalp Merkezindeki klinik çalışmaları keşfedin.