Rockefeller Üniversitesi » COVID mortalitesine bağlı ortak mutasyon

tavazoieostendorf

Sohail Tavazoie (solda) ve Benjamin Ostendorf (sağda).

COVID’nin en şaşırtıcı tuhaflığı olabilir: Bazı kişilerde küçük, grip benzeri semptomlar olarak ortaya çıkan şey, diğerlerinde şiddetli hastalık, sakatlık ve hatta ölüme dönüşüyor. dergisinde yayınlanan yeni bir Doğa bu ikiliğin genetik temellerini açıklayabilir.

Araştırmacılar, daha önce Alzheimer hastalığına bağlı gen varyantlarına sahip farelerin, COVID ile enfekte olduklarında ölme riskinin daha yüksek olduğunu gösterdi. Ve geriye dönük bir analiz, aynı gen varyantlarına sahip hastaların pandemi boyunca COVID’den ölme olasılığının daha yüksek olduğunu gösteriyor. Dünya nüfusunun yüzde üçü bu gen varyantlarına sahip olduğundan, bulguların dünya çapında yüz milyonlarca birey için etkileri olabilir.

Rockefeller Üniversitesi’nden Leon Hess Profesörü Sohail Tavazoie, “Yaş, cinsiyet ve diyabet gibi belirli ön koşulların zararlı sonuç riskini artırdığı açıktır, ancak bu faktörler COVID sonuçlarının spektrumunu tam olarak açıklamıyor” diyor. “COVID mortalitesiyle ilişkili bu kadar yaygın bir genetik varyantı ilk kez görüyoruz.”

APOE’ye daha yakından bir bakış

Önceki çalışmada Tavazoie’nin laboratuvarı, kanser metastazında rol oynayan APOE adlı bir gen üzerinde çalıştı. Genin melanomun yayılmasını baskıladığını ve anti-tümör bağışıklık tepkilerini düzenlediğini gösterdikten sonra, kendisi ve ekibi, melanomun farklı formlarına veya alellerine daha yakından bakmaya başladı. Çoğu insanın APOE3 adlı bir formu vardır, ancak nüfusun yüzde 40’ı APOE2 veya APOE4 varyantının en az bir kopyasını taşır. APOE2 veya APOE4’lü bireyler, APOE3 proteininden bir veya iki amino asit ile farklılık gösteren proteinler üretirler.

Bir veya iki amino asit fark yaratır. APOE4’lü bireyler Alzheimer ve ateroskleroz geliştirme riski daha yüksektir ve laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Tavazoie ve Benjamin Ostendorf, APOE4 ve APOE2’nin melanoma karşı bağışıklık tepkisini etkilediğini göstermiştir. Pandemi ilerledikçe Tavazoie ve Ostendorf, APOE varyantlarının da COVID sonuçlarını etkileyip etkilemeyeceğini merak etmeye başladı. “Sadece bulaşıcı olmayan hastalıklara baktık” diyor. “Peki ya APOE varyantları insanları SARS-CoV-2 gibi bulaşıcı bir ajana karşı savunmasız hale getirirse? Bir virüse karşı farklı bağışıklık tepkilerine neden olabilirler mi?”

Bunu bulmak için Tavazoie ve meslektaşları, ilk olarak, insan APOE’sini taşımak üzere tasarlanmış 300’den fazla fareyi, meslektaşları Hans-Heinrich Hoffmann ve meslektaşları tarafından üretilen SARS-CoV-2’nin fareye uyarlanmış bir versiyonuna maruz bıraktılar. Charles M. Pirinç. APOE4 ve APOE2’ye sahip farelerin, daha yaygın APOE3 aleline sahip farelere göre ölme olasılığının daha yüksek olduğunu buldular. Çalışmanın baş yazarı Ostendorf, “Sonuçlar çarpıcıydı” diyor. “APOE genindeki sadece bir veya iki amino asitteki fark, COVID sergileyen farelerin hayatta kalmasında büyük farklılıklara neden olmak için yeterliydi.”

APOE2 ve APOE4’lü farelerin akciğerlerinde daha fazla virüs replikasyonu ve daha fazla iltihaplanma ve doku hasarı belirtisi vardı. Hücresel düzeyde, araştırmacılar APOE3’ün hücreye giren virüs miktarını azalttığını, diğer varyantlara sahip hayvanların virüse karşı daha az güçlü bağışıklık tepkilerine sahip olduğunu buldular. Ostendorf, “Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar APOE genotipinin COVID sonuçlarını iki şekilde etkilediğini gösteriyor” diyor Ostendorf, “bağışıklık tepkisini modüle ederek ve SARS-CoV-2’nin hücreleri enfekte etmesini önleyerek.”

Klinik uygulamaya doğru

Laboratuvar daha sonra geriye dönük insan çalışmalarına döndü. UK Biobank’taki 13.000 hastanın analizinde, araştırmacılar, iki APOE4 veya APOE2 kopyasına sahip kişilerin, iki kopya APOE3’e sahip olanlara göre COVID’den ölme olasılığının daha yüksek olduğunu buldular. (Bireylerin yaklaşık yüzde üçü, dünya çapında tahmini 230 milyon kişiyi temsil eden iki APOE2 veya APOE4 kopyasına sahiptir.)

Tavazoie, bu alellerden sadece birini taşıyan bireylerin yüzde 40’ının yüksek risk altında olduğuna dair bir kanıt bulunmadığını vurguluyor. Ayrıca, iki APOE2 veya APOE4 aleline sahip olanların bugün muhtemelen verilerin gösterdiğinden daha düşük risk altında olduğunu söylüyor. “Aşı, resmi değiştirir” diye açıklıyor. “UK Biobank’taki veriler, pandeminin uzunluğunu kapsıyor ve erken yaşta ölen bireylerin çoğu aşılanmış olsaydı muhtemelen korunmuş olurdu.”

İleriye dönük olarak Tavazoie, APOE ve farklı COVID sonuçları arasındaki bağlantı hakkında ileriye dönük çalışmalar görmeyi umuyor. “İlk adımı attık” diyor. “Ancak klinik olarak faydalı olması için, bu sonuçların, bireyleri APOE genotipleri için test eden ve pandeminin başlarında mevcut olmayan ve APOE genelinde COVID sonuçlarını iyileştirecek olan aşının mevcudiyetini hesaba katan ileriye dönük insan denemelerinde değerlendirilmesi gerekecek. genotipler.”

Gelecekteki çalışmalar APOE ve COVID sonuçları arasında bir bağlantıyı doğrularsa, klinisyenler APOE4 veya APOE2’li bireylere aşılar, güçlendiriciler ve antiviral tedaviler için öncelik verilmesini önerebilir. APOE taraması oldukça rutin ve ucuzdur ve birçok kişi APOE varyantlarını zaten biliyor çünkü 23andMe gibi ticari genetik testler bunu Alzheimer riskini ölçmek için kullanıyor. Aynı zamanda Tavazoie, birçok insanın tedavi edilemez bir nörodejeneratif hastalığa yatkın olup olmadığını bilmemeyi tercih edeceği göz önüne alındığında, Alzheimer ile bağlantılı bir gen varyantı için taramanın etik engellerden uzak olmadığı konusunda uyarıyor.

Tavazoie ise APOE’nin çeşitli biyolojik sistemlerle nasıl etkileşime girdiğine daha yakından bakmayı planlıyor. Örneğin APOE4, Alzheimer ve COVID arasındaki bağlantı, bu genin bazı COVID hastalarında ortaya çıkan nörobilişsel komplikasyonlarda rol oynama olasılığını artırıyor. “Bu farklı kanser, bunama ve şimdi viral enfeksiyon bağlamlarında hücrelerin davranışını nasıl şekillendirdiğini inceleyerek APOE’nin işlevini daha iyi anlamak istiyoruz” diyor.