Yeni keşfedilen protein mutasyonuna bağlı Alzheimer hastalığı riski

Yeni keşfedilen protein mutasyonuna bağlı Alzheimer hastalığı riski

Pinterest’te paylaş
Araştırmacılar, nörodejenerasyonda fizyolojik bir rolü olduğu görülen SHMOOSE adlı bir mikroprotein keşfetti ve mutasyonu Alzheimer hastalığı riskiyle bağlantılı. VICTOR TORRES/Stocksy
  • Araştırmacılar, mitokondriyal genetik verileri analiz etmek ve Alzheimer hastalığı riski ile ilişkili bir mitokondriyal mikroproteini belirlemek için birden fazla yöntem kullandılar.
  • Nörodejenerasyonda fizyolojik bir rolü olduğu görülen SHMOOSE mikroproteinini keşfettiler.
  • Avrupalıların %20’sinden fazlasında bulunan SHMOOSE mikroproteininin mutasyona uğramış versiyonu, daha yüksek bir Alzheimer hastalığı riski ile bağlantılıdır.
  • Bulgu, Alzheimer hastalığını tespit etmek, önlemek ve tedavi etmek için yeni yollar açar.

Mitokondri, hücre içindeki besinlerden alınan enerjiyi hücrenin kullanabileceği enerjiye dönüştüren yapılardır. Her hücre yüzlerce ila binlerce mitokondri içerir. DNA’nın çoğu hücrenin çekirdeğinde bulunsa da mitokondri, mitokondriyal DNA olarak bilinen az miktarda DNA da içerir.

2000’li yılların başında araştırmacılar, mitokondriyal DNA’nın kısa bölümlerinin küçük (100 amino asit uzunluğundan daha az), biyolojik olarak aktif proteinleri kodladığını ve şimdi mitokondriyal mikroproteinler olarak anıldığını fark ettiler. Keşfedilen ilk mitokondriyal mikroproteinin adı “insan

büyüyen var kanıt humanin ve diğer benzer mitokondriyal mikroproteinlerin, Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok durumda rol oynadığı.

Alzheimer hastalığı, ilerleyici zihinsel bozulma ile karakterize en yaygın bunama türüdür. Göre HKM2020’de 5,8 milyon kadar Amerikalı Alzheimer hastalığıyla yaşıyordu.

2003 yılında humanin’i bağımsız olarak keşfeden üç laboratuvardan biri olan Güney Kaliforniya Üniversitesi’ndeki (USC) Cohen Laboratuvarı, Alzheimer hastalığı riskine bağlı yeni bir mikroprotein keşfetti.

dergisinde yayınlanan son araştırmaları Moleküler Psikiyatri, yeni keşfedilen ‘SHMOOSE’ mikroproteinindeki bir mutasyonun, dört kohortta Alzheimer hastalığı için daha yüksek bir risk ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. Araştırmacılara göre, Avrupa kökenli yaklaşık 4 kişiden 1’i proteinin mutasyona uğramış versiyonuna sahip.

Gerontoloji, tıp ve biyolojik bilimler profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Dr. Pinchas Cohen şunları söyledi: Tıbbi Haberler Bugün:

Etkileri hemen değil, ancak inanıyoruz ki [relatively soon]SHMOOSE SNP [single nucleotide polymorphism] Avrupalıların %20’sinden fazlasında bulunan genetik varyant, hem belirli önleyici tedbirlerden yararlanabilecek Alzheimer riski taşıyan bireylerin sınıflandırılmasına rehberlik edebilir, hem de yakın gelecekte kullanıma sunulacak tıbbi müdahalelerin seçiminde bilgi verebilir. Biraz daha ileride, SHMOOSE [protein] Analoglar, SNP’yi taşıyan ve bunama geliştiren bireyler için ‘hassas tıp’ yaklaşımında terapötik olarak kullanılabilir hale gelebilir.”

Brendan Miller, Ph.D., çalışmanın ilk yazarı, Alzheimer Hastalığı Nörogörüntüleme Girişimi (ADNI) veri tabanından mitokondriyal DNA dizilerini inceleyerek, tek nükleotid polimorfizmleri veya SNP’ler olarak adlandırılan genlerdeki küçük varyasyonları araştırdı. Belirli bir mitokondriyal SNP’deki (rs2853499) bir mutasyonun, daha büyük bir Alzheimer hastalığı ve beyin atrofisi riski ile ilişkili olduğunu buldu.

Dr. Miller ve meslektaşları daha sonra mutasyona uğramış SNP’nin “SHMOOSE” adını verdikleri mitokondriyal mikroproteinde bir değişikliğe neden olduğunu keşfettiler. Araştırmacılar, SHMOOSE mikroproteinini sinir hücrelerinin mitokondrilerinden izole etmek için immünopresipitasyon adı verilen bir teknik kullandılar.

Bu numuneyi kütle spektrometrisi kullanarak analiz ettiklerinde, SHMOOSE mikroproteininden iki benzersiz protein fragmanı tespit ettiler ve tanımladılar. Araştırmacılar bunun “bugüne kadar mitokondriyal kodlanmış bir mikroproteinin ilk benzersiz kütle spektrometrisi tabanlı tespiti” olduğunu bildirdi.

Daha yüksek Alzheimer hastalığı riski ile ilişkili bir mikroprotein tespit eden araştırmacılar, farelerde ve hücre kültürü deneylerinde çalışmalar yaparak keşiflerini takip ettiler.

SHMOOSE mikroproteininin, iç mitokondriyal membran proteini mitofiline bağlandığı nöronların (sinir hücreleri) mitokondrilerinde biriktiğini bulmuşlardır. SHMOOSE mikroproteini, mitokondriyal gen ekspresyonunu etkileyerek ve mitokondriyal oksijen tüketimini artırarak beyin üzerinde etkili görünüyor. Araştırmacılar, mutasyona uğramış SHMOOSE mikroproteininin oksijen tüketimini artırmada daha az etkili olduğunu ve gen ekspresyonunu farklı şekilde etkilediğini kaydetti.

PsyD, ABCN, Profesör ve Nörogörüntüleme Merkezi ve Indiana Alzheimer Hastalığı Araştırma Merkezi Direktörü Andrew Saykin, “Düzensiz mitokondriyal ilişkili beyin enerjisi, Alzheimer hastalığı için önemli olduğu düşünülen birçok yoldan biridir” dedi. DTM.

George Perry, Ph.D., Profesör ve Semmes Vakfı’nın San Antonio’daki Texas Üniversitesi’nde Nörobiyoloji Seçkin Üniversite Başkanı, şunları söyledi: DTM riskini ilişkilendirdiği için bu çalışmanın çok önemli olduğunu [Alzheimer’s disease] hücresel metabolizmaya. Bunu vurgulayan çok sayıda hücre biyolojisi ve biyokimyasal çalışma vardır. […] ve genetik verileri daha fazla destek bulmak[s] bu görüş.”

Dr. Saykin, “daha fazla geliştirme ve doğrulama ile bu ve diğer mikroproteinlerin erken teşhis, uzunlamasına izleme ve potansiyel olarak terapötik hedefleme için etkileri olabileceğini” gözlemledi.

DTM Ayrıca, Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi’nde Patoloji ve Hücre Biyolojisi Yardımcı Doçenti olan Tal Nuriel, Ph.D. ile çalışmanın bulgularını tartıştı. Dr. Nuriel anlattı DTM Geçmişte keşfedilen Alzheimer hastalığı ile ilgili gen mutasyonlarının çoğunun “ya çok nadir varyantlar ya da çok küçük bir risk oluşturan yaygın varyantlar” olduğunu söyledi.

SHMOOSE mikroproteinindeki mutasyonun veya varyantın “Alzheimer hastalığı için orta derecede bir risk oluşturduğunu ve popülasyonda nispeten yaygın olduğunu” söyledi ve “[this] tek başına ilginç kılıyor.”

Nuriel, “Teorik olarak terapötik bir ajan olarak uygulanabilen bir mikroprotein olduğu gerçeğinin değerli olduğunu” sözlerine ekledi. Bu mikroproteinden türetilen herhangi bir tedavinin gerçeğe dönüşmesi için önümüzde çok uzun bir yol olacağı konusunda uyardı. Daha da önemlisi, bu SHMOOSE mikroproteininin deri altından mı yoksa damardan mı verildiğinde beyne girip giremeyeceği açık değildir. Ve eğer beyne girmezse, bu, terapötik olarak kullanılma yeteneğini büyük ölçüde sınırlar.”

Bu keşfin ardından araştırmanın bir sonraki adımı sorulduğunda, Dr. Cohen şunları söyledi: DTM, “Acil planımız, Alzheimer hastalığı geliştirmek üzere tasarlanmış fareleri birkaç ay boyunca SHMOOSE ile tedavi etmek ve semptomlarındaki ve performanslarındaki iyileşmeyi değerlendirmektir. Ayrıca pep’in daha uzun etkili analoglarını geliştirmek için çalışacağız.[t]fikir.”

Araştırmacılar çalışmada, “SHMOOSE, mitokondriyal biyolojiyi değiştiren, sayıları giderek artan bir başka mikroproteindir” demiştir. Yakın tarihli bir incelemeye göre, mikroprotein kodlama potansiyeline sahip “binlerce” DNA dizisi şu anda doğrulanmamıştır veya işlevsel olarak karakterize edilmemiştir.